自身免疫疾病领域是全球仅次于肿瘤的第二大用药市场，具有庞大的市场规模和增长潜力。
从2023 年的全球药物销售情况来看，自免领域多款重磅炸弹均保持快速成长的趋势。虽然Humira因仿制药上市在2022年退下了久居十年的“药王”宝座 ，但Dupixent首次突破百亿美元 ，预计COPD获批后还会进一步推高其销售额。IL-12、IL-23 、CD20 、IL-17、JAK等靶点药物销售额也迅速增长，同时随着这些重磅药物的出现 ，Asthma、AD 、IBD 、RA、Psoriasis等多个自免疾病的热度进一步推高，各大药企也争相布局相关管线。特别是2022年来，自免领域的交易和收购一波接一波 ，MNC纷纷入场 ，交易金额屡创新高。2023年全球药品销售额TOP50中自免领域药物
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种系统性自身免疫病 ，以全身多系统多脏器受累 、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。SLE的临床表现具有高度异质性，系统受累表现多样，病程和疾病严重程度不一；不同患者临床表现各异，同一患者在病程不同阶段出现不同的临床表现 ；相同临床表型的患者预后亦有差异。SLE的自然病程多为病情的加重与缓解交替。
SLE临床表现
系统性红斑狼疮---皮疹
全球SLE患者数量约800万人。根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，我国约有100万名SLE患者。SLE患病率地域差异较大，全球患病率为0~241/10万，中国大陆地区患病率约为30~70/10万；发病率全球为5.14/10万人；中国为8.57/10万人，并且SLE好发于育龄期女性，女性发病年龄多为15~40岁，男女患病比约为1:10。指南疗法方面，羟氯喹和糖皮质激素作为无禁忌SLE患者的长期基础治疗，疗效不佳时可联合使用免疫抑制剂 ，并适当调整激素用量；经激素和/或免疫抑制剂治疗效果不佳 、不耐受或复发的SLE患者 ，可考虑使用生物制剂进行治疗。
2019年EULAR SLE治疗建议总结
系统性红斑狼疮SLE用药原则--《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》
SLE的发病机制较复杂，涉及先天免疫和适应性免疫反应的失调，多种细胞和体液成分在其中发挥关键作用 ，B细胞免疫异常与I型干扰素（IFN）系统的激活已被验证是SLE的核心发病机制 ，目前药物开发的主流方向也是基于此 。除此之外，以下这些元素共同参与了SLE的复杂免疫途径，突显了SLE发病机制的多面性：（1）中性粒细胞（Neutrophils）及其产物（如中性粒细胞外陷阱）是强大的核酸来源，这些核酸可以激活浆细胞样树突状细胞，并通过降低其激活阈值来刺激T细胞；（2）巨噬细胞（Macrophages）在狼疮的发病和传播中都有重要作用 。巨噬细胞清除凋亡细胞的能力缺陷可能导致凋亡物质的积累，从而成为自身抗原的来源 。巨噬细胞是促炎细胞因子（如IL-1、IL-6和IFNγ）的关键生产者 ，作为抗原呈递细胞，并释放炎症介质，引起组织损伤和纤维化；（3）自然杀伤细胞（Natural killer cells）在调节其他免疫细胞的活性和生存方面发挥重要作用，并产生细胞因子（如IFNγ和IL-17）；（4）自身反应性CD4 T细胞和B细胞会增强免疫反应 ，它们的激活依赖于共刺激分子的适当结合；（5）浆细胞（Plasma cells）的成熟过程依赖于在细胞因子（如B细胞激活因子）的影响下 ，B细胞的增殖和分化。（6）Th17细胞是产生IL-17或IL-21等细胞因子的CD4 T辅助细胞的一个亚群，能够促进炎症和浆细胞的分化。Th17细胞在IL-23的影响下被激活、扩增和维持 。（7）CD8+细胞毒性T细胞能够在皮肤、肾脏或大脑中介导组织损伤。（8）调节性T细胞（Regulatory T cells）是CD4 T细胞的一个亚群，对于维持免疫耐受性和防止自身免疫反应至关重要 。作为SLE标准治疗的药物，羟氯喹、糖皮质激素等自1950年代以来就已开始使用。1960年代，医生开始联用免疫抑制剂应对SLE 。2011年贝利木单抗（Belimumab）FDA获批，成为50年来首个获批治疗SLE的生物制剂 ；2019年该药在我国获批 ，随后适应证扩大至儿童SLE和成人狼疮肾炎（LN）。2021年FDA批准了2款新药，一款是靶向Ⅰ型干扰素受体（IFNAR）单抗药物Anifrolumab，另一个是小分子钙调磷酸酶抑制剂Voclosporin获批用于LN。泰它西普2021年基于II期数据在我国附条件获批上市 ，2023年11月转为完全批准。利妥昔单抗（Rituximab）最早获批用于治疗淋巴瘤，其针对SLE和LN 治疗的两项临床试验未达主要终点 ，因此没有获得SLE适应证 ，然而临床实践中观察到其有效性，目前在某些临床表型的SLE患者中仍使用。
SLE治疗药物发展Timeline及未来展望
现有治疗SLE的生物制剂概览
由于目前获批SLE适应症的药物较少，市场目前还是一片蓝海 ，从数据库查询，2022年欧美日国家市场规模达到26亿美元，预计十年后将翻倍。弗若斯特沙利文数据则显示，2020年全球SLE治疗药物市场规模达16亿美元，预计2025年将达65亿美元。2021年中国SLE药物市场规模约4亿美元，预计2030年市场规模将达到34亿美元。SLE在研药物靶点 ，主要包括以下几个方向，部分靶点药物已获批用于治疗SLE外的其他疾病，这些新靶点也为SLE疾病的治疗带来了新的可能性 ：• 靶向B细胞：CD19 、CD22、CD20、CD38 、BAFF-APRIL等；• 靶向T细胞共刺激因子 ：CD40-CD40L和CD28–CD80/CD86等 ；• 靶向胞内信号转导途径 ：JAK1/JAK2 、BTK等；• 靶向细胞因子：IL12-IL23 、IL17 、IFN等。
SLE已批准和在研药物靶点
荣昌生物在SLE领域已有获批产品泰它西普，并且近年来一直在做临床试验尝试拓展其他适应症 。此外，国内主要进军这一领域的药企，包括布局生物药的恒瑞医药 、康诺亚、智翔金泰 、科越医药等；布局小分子化药的诺诚健华、亚盛医药 、安锐生物等；还有布局细胞疗法的明聚生物、亘喜生物 、博雅辑因等企业 ，但项目均还在临床早期，未有临床结果公布。5月 ，中国学者在EULAR2024上发布了一款CD19靶向的CAR-T细胞疗法在中国成年人活动性SLE患者中的最新临床数据，表现出了良好的安全性和有效性。据了解，近几年CD19靶向的CAR-T细胞疗法已有多篇文献报道其在SLE患者中的临床获益，该疗法可能成为SLE有效的治疗手段 ，尤其是给难治性SLE患者带来新的治疗选择 。8月 ，三生国健披露该公司申报了SLE领域相关新药项目BDCA2抗体，为国内首家申报临床 ，同时也是该靶点全球第二款获FDA批准进入临床的抗体药物 ，有BIC潜力。据调研，该靶点较新颖 ，全球首款BDCA2抗体为渤健的BIIB059，用于治疗SLE和CLE，目前处于临床III期阶段 。很高兴看到国内企业能够在临床开发难度极高的SLE领域对新靶点进行布局跟进 ，这也体现了现阶段国内药企开始从跟风热门靶点到敢于冒险创新的转变。目前 ，自免领域特应性皮炎 、银屑病等疾病热门靶点赛道已开始拥挤，并且即将迎来国产化替代 。但由于国内自免市场仍有巨大的未被满足临床需求 ，而且随着医疗水平、诊疗率的进一步提升，未来市场还有很大的提升空间，所以也吸引着越来越多国内药企布局自免管线。各企业对于自免创新药的布局与立项也在逐步前移，与国际化接轨，希望能够加快我国自免创新药的开发与临床应用，给国内数千万自免患者带来新的希望。
