中国多款TCR-T细胞疗法获批临床！精准狙击各类实体瘤，最佳缓解率可达50%！
2024-09-05 点击量：1011
免疫细胞疗法作为一种革命性的肿瘤治疗手段，正逐步展现其独特的抗瘤潜力和临床价值。其中 ，TCR-T疗法由于能识别细胞膜抗原、肽-主要组织相容性复合体（peptide-major histocompatibility complex，pMHC）呈递的细胞内肿瘤抗原 ，可不受靶细胞表面抗原表达的限制，能更广泛地识别靶抗原，可能更适用于治疗实体瘤。
尽管TCR-T疗法在理论上具有显著优势 ，其在实际临床应用中仍面临诸多挑战 ，国内外科学家正在积极努力研发 ，以克服这些挑战并推动TCR-T疗法的进一步发展 。近期 ，《Nature Medicine》杂志发表的一项最新研究，为TCR-T疗法在治疗转移性肿瘤方面带来了新的曙光 。
新型TCR-T疗法有效缩小肿瘤 ，7个月未再生长
2024年7月，美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员带在《Nature Medicine》上发表了一项个性化新型TCR-T细胞疗法，治疗转移性结直肠癌的单臂2期试验中期结果（NCT03412877） 。
《Nature Medicine》截图
目前，免疫细胞治疗存在两个重要挑战，即如何产生大量能够特异性识别癌细胞的T细胞，以及如何提高被修饰后的T细胞回输到患者体内后，仍能大量分裂增殖的能力 。
为解决这两个问题，研究人员收集了受试者肿瘤中存在的淋巴细胞 ，再分离这些淋巴细胞上的受体（可识别每位患者的肿瘤变化情况）；通过对这些受体进行基因测序后，研究人员使用逆转录病毒将受体基因插入患者正常淋巴细胞中，这些被处理过的淋巴细胞将在实验室内大量扩增培养 ，而后输入回患者体内，通过表达肿瘤特异性T细胞受体并继续分裂增殖 。
这是一项单臂2期研究，患者于2018年9月至2023年3月期间入组临床试验，该研究仍在进行中。共纳入7例转移性、错配修复结直肠癌患者 ，这些患者既往接受了多次治疗，但病情仍然发生了进展。结果显示，42.8%（3例）患者达到临床客观缓解，肝转移 、肺转移和淋巴转移的肿瘤均明显缩小 ，且持续了4~7个月。
关于安全性方面，一名患者(编号4367)经历了由细胞和 IL-2（白细胞介素-2）引起的 4 级CRS（细胞因子释放综合征），通过包括类固醇和托珠单抗治疗得到缓解 。所有患者均出现3/4级血细胞减少症，这是淋巴细胞清除治疗设计预期结果 。一名患者出现短暂性急性出血，通过输血得到缓解 ，没有出现与治疗相关的死亡。也就是说 ，通过这款新型TCR-T疗法，有效地缩小了转移性结直肠癌患者的肿瘤，且在长达7个月的时间里，肿瘤并未重新生长 ，研究结果高度提示TCR-T疗法或有助于治疗转移性实体瘤。文章作者，来自美国国家癌症研究所的Steven Rosenberg博士表示：“5001拉斯维加斯通过将正常淋巴细胞转化为能够治疗常见实体瘤的细胞，让不断生长的转移性实体瘤有所消退 ，充分说明这款新型的免疫细胞疗法具有广阔的应用前景”。晚期癌症患者广泛转移 ，应用TCR-T疗法后病情稳定2024年6月5日，《Cell Press》报告了一份关于TCR-T细胞疗法治疗晚期微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌的病例。该患者被诊断为微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌伴肝转移 。既往接受过化疗和PD-1抑制剂治疗，但患者病情进展迅速 。入组接受TCR-T细胞治疗时 ，患者肺部已出现新病灶，肝脏广泛转移引起肝内胆汁淤积，胃肠道 、淋巴结和腹膜/腹膜后均有腔内转移 。接受TCR-T细胞治疗后 ，治疗耐受性良好，尽管癌症已晚期，但患者病情稳定，治疗后生存期为6个月。中国多款TCR-T细胞疗法获批临床！
TAEST16001最佳缓解率为50%
此外，中国的TCR-T细胞产品研发也在加速推进中，包括TAEST16001注射液、BRL03注射液、TC-N201注射液 、CRTE7A2-01 TCR-T细胞注射液等多款TCR-T细胞产品。2024年7月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）旗下的药品审评中心（CDE）正式接纳了TAEST16001注射液（一款中国团队研发的TCR-T细胞产品）为突破性治疗品种，适应症为晚期软组织肉瘤患者。这不仅标志着我国在这一领域的自主研发能力达到国际先进水平，也为国内患者带来了新的治疗希望和选择。
TCR-T疗法流程图
2024年6月 ，TAEST16001的II期临床试验阶段性总结数据再次入选ASCO年会 ，以墙报的形式首次公开数据显示根据RECIST1.1 ，由独立影像评估委员会（IRC）评估的最佳缓解率为50% ，由独立影像评估委员会和研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）均为5.9个月。尽管TCR-T疗法显示出良好的抗瘤潜力，但其在实际临床应用中仍面临诸多挑战，需进一步优化 。比如，HLA限制性 、TCR-T归巢受限、T细胞在体内的持久性、免疫抑制肿瘤微环境等 。随着技术的不断进步和研究的深入，无论是TCR-T疗法、CAR-T疗法等特异性免疫细胞疗法，还是NK疗法、CIK/DC-CIK疗法等非特异性免疫细胞疗法 ，期待更多的研究成果能够转化到临床实践中，为患者带来更好的疗效。[1]Parkhurst M, Goff SL, Lowery FJ, et al. Adoptive transfer of personalized neoantigen-reactive TCR-transduced T cells in metastatic colorectal cancer: phase 2 trial interim results. Nat Med. Published online July 11, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03109-0[2]Maggadottir SM, Dueland S, Mensali N, et al. Transient TCR-based T cell therapy in a patient with advanced treatment-resistant MSI-high colorectal cancer. Mol Ther. 2024;32(6):2021-2029. doi:10.1016/j.ymthe.2024.04.009[3]https://mp.weixin.qq.com/s/sDLfipv3Q4iJYVWR1oQVQQ
