5001拉斯维加斯

临床试验表明
，NK 细胞具有强大的抗肿瘤作用，且不会引起与 T 细胞治疗相关的严重不良反应
，例如移植物宿主病（ GvHD ）、神经毒性或细胞因子释放综合征。

近年来
，癌症免疫疗法已成为主流，目前已有多种产品获准用于临床治疗
，并成为某些恶性肿瘤的标准治疗方法。

嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法已证明对血液系统恶性肿瘤的治疗有显著效果；然而，它们很复杂，目前制造成本高昂，并且会产生危及生命的不良事件，如细胞因子释放综合征 (CRS)。

目前 CAR-T 细胞疗法的局限性激发了人们对具有更安全风险特征和更少制造限制的替代免疫治疗方法的兴趣
。

自然杀伤 (NK) 细胞是一群具有强大抗病毒和抗肿瘤活性的免疫效应细胞
；它们能够迅速识别和杀死癌细胞
，而无需事先刺激。

尽管 NK 细胞天生具有细胞毒性潜力，但越来越多的证据表明
，对其进行改造可以更好地靶向肿瘤细胞
、在宿主体内存活更长时间
，并更适合抵抗恶劣的肿瘤微环境 (TME)，从而带来额外的好处。

基于 NK 细胞的免疫疗法允许开发同种异体现成产品，这些产品可能更便宜，并且对有需要的患者来说更容易获得。

NK 细胞

癌症是全球主要的公共卫生问题
，是美国仅次于心血管疾病的第二大死亡原因
。尽管吸烟率的下降以及早期发现和治疗的改善降低了某些恶性肿瘤（如非小细胞肺癌 (NSCLC)）的死亡率，但晚期恶性肿瘤患者的总体生存率仍然很低，这证实了对新型治疗方案的需求
。长期以来，癌症的治疗方案包括手术、放疗和化疗
；但最近

，一种新方法正在兴起：癌症免疫细胞疗法。

人体免疫系统具有识别和阻止肿瘤进展的天然能力，通过多种免疫细胞和体液因子的协同作用，多种免疫疗法应运而生
。

自然杀伤 (NK) 细胞是一类具有强大抗病毒和抗肿瘤活性的免疫效应细胞
，最近已成为癌症免疫治疗的候选细胞。NK 细胞的生物学特性有可能克服现有 CAR-T 细胞产品的一些局限性
。例如
，NK 细胞无需事先刺激即可识别和杀死肿瘤细胞
。此外

，NK 细胞的反应不受主要组织相容性复合体 (MHC) 限制，而是依赖于多个种系编码受体的连接，这使得 CAR-NK 细胞即使在抗原丢失或下调的情况下也能识别和消灭肿瘤细胞。此外

，多项临床试验表明

，NK 细胞耐受性良好，可能比基于 T 细胞的疗法更安全
。

NK 细胞属于第 1 组先天淋巴细胞 (ILC)
，其特点是具有快速检测和杀死异常细胞（如病毒感染细胞和癌细胞）的先天能力。NK细胞通过多种机制表现出强大的抗肿瘤反应
，功能类似于细胞毒性 CD8 + T细胞。

目前用于治疗的 NK 细胞来源

NK 细胞有多种来源，包括外周血 (PB)、脐带血 (CB)
、诱导多能干细胞（iPSC） 和 NK 细胞系。下图详细描述了 NK 细胞的来源及其优点和注意事项

图：NK 细胞产品的来源。用于癌症免疫治疗的 NK 细胞可从外周血（自体或同种异体）、脐带血、iPSC 和 NK 细胞系中获得。分离的 NK 细胞经过基因工程改造和扩增
。NK 细胞系在输注前经过辐照。此图是使用BioRender创建的。

1.外周血 (PB)
、脐带血 (CB)来源的NK细胞

由于患者通常接受过先前治疗，因此获得合适的自体 PB-NK 来源是一项挑战，而 CB-NK 通常表现出幼稚表型
，包括粘附分子（如 CD2、CD11a、CD18 和 CD62L）、CD16
、KIR、穿孔素和颗粒酶 B 的表达较低，从而导致细胞毒性降低。

NK 细胞也可以来自脐带血造血祖细胞 CD34 +细胞。然而
，由于 PB 和 CB-NK 的异质性
，这些来源存在产品标准化程度低的限制
。使用现有技术对这些原代 NK 细胞进行基因改造仍然存在很大差异

，导致难以开发一致且可重复的工程 NK 细胞 
。

2.NK 细胞系来源的NK细胞

尽管癌症来源的 NK 细胞系 NK-92 可以克服上述挑战
，但通过辐射灭活有丝分裂的明显安全要求对患者的潜在临床使用产生了重大限制。与其他 NK 细胞疗法相比

，由于输注后无法增殖，其抗肿瘤活性会随着时间的推移而迅速降低。事实上，一项针对复发或难治性 AML 患者的 I 期研究中

，NK-92 细胞被转导为靶向 CD33 的 CAR，但未显示出持久反应，部分原因是治疗前进行辐射导致持久性和有效性较低。

3.iPSC 来源的NK细胞

相反，人类 iPSC 是细胞治疗的来源
，可通过既定方法进行基因工程改造，以均质和无限的方式无限扩增和生产

，并可分化为 iNK 细胞。iPSC 衍生的 NK 细胞有固有的安全性考虑；事实上，鉴于 iPSC 可以无限增殖
，需要仔细分析最终的 iNK 产品，以确保其不含残留的 iPSC
。这些优势可转化为高度通用和标准化的现成 iNK 细胞疗法，用于治疗各种恶性肿瘤，并有可能在单细胞水平上进行多次精确编辑，以产生具有改进的持久性、肿瘤靶向性、归巢和功能性的均质 NK 细胞产品资源库
。

图：下一代 NK 细胞产品。下一代 NK 细胞产品属性说明，具有更高的肿瘤靶向特异性、持久性、归巢性、对肿瘤微环境的抵抗力以及隐身能力。该图是使用BioRender创建的
。

总之，NK 细胞具有许多特性，使其成为一种有前途的癌症细胞治疗策略。许多使用过继转移同种异体 NK 细胞的试验已证明其具有良好的安全性

，因此 NK 细胞疗法的主要挑战是将其疗效提高到 CAR-T 细胞的预期水平
。iPSC来源的工程化的 iNK 细胞提供了一种高度可扩展的现成细胞疗法
。用细胞因子信号传导和免疫逃避模块修改 iNK 细胞将促进其扩增和持久性，进一步提高这些疗法的临床益处。