多次重复给药的考虑
一些临床研究表明 ，心脏功能在MSC治疗后的1-3个月恢复。然而 ，这种复苏是短暂的 。这与固有细胞实体及其旁分泌效应在体内寿命有限的假设相一致。研究表明，移植后，由间充质干细胞刺激的c-kit+心脏祖细胞(CPCs)的激增在两周左右达到高峰 ，并在大约60天时恢复到基线水平 。
这表明单次干细胞接种的益处是短暂的 ，强调了重复给药的必要性 。
心力衰竭的临床前大鼠模型显示 ，三次重复剂量的CPCs在改善心脏功能方面比单次大剂量更有效，即使当总细胞计数保持相同时，这表明多剂量在干细胞治疗中是优选的 。然而 ，大多数研究都是基于单一治疗来预测结果的 ，只有少数临床试验采用了多种剂量 。
目前 ，还没有临床试验对心脏病患者连续施用UC-MSCs ，包括正在ClinicalTrials.gov注册进行的研究 。
正如Dixon等人所指出的 ，在雌性绵羊受试者中仅在注射后1小时可检测到MSCs，但在注射后8周它们变得不可检测。
因此，5001拉斯维加斯考虑了2到8周之间的间隔 。经过深思熟虑，5001拉斯维加斯选择了6周的间隔，假设峰重叠可能会增加不良反应，每6周重复细胞治疗可能会稳定旁分泌作用。
选择给药途径的理由
现代临床研究中采用了多种细胞给药技术，包括心肌内 、冠状动脉内和静脉内给药方式。
集中于冠状动脉内注射的研究已经阐明 ，间充质干细胞显著改善心脏收缩功能障碍 。
同样 ，静脉注射方式在LVEF也有显著增加 。近年来 ，心力衰竭细胞治疗的益处被认为来自于诱导内源性修复途径的各种生物分子的释放，而不是移植细胞在受体心肌内的整合。
因此，静脉注射的效果应该类似于其他给药方式。
同时，冠状动脉内或心肌内注射有其并发症和额外的费用，而静脉内注射提供了简单性 ，特别是对于重复治疗。
因此，在5001拉斯维加斯的研究中 ，5001拉斯维加斯选择了静脉注射MSCs。这项研究致力于积累额外的经验见解和验证 ，为MSC疗法的广泛临床应用奠定基础。
疗效终点的选择
鉴于多次静脉输注UC-MSCs对心力衰竭的不明确影响，PRIME被设计为I期假设生成研究。
主要疗效终点是LVEF的变化。迄今为止 ，LVEF是心力衰竭诊断 、表征、预后 、监测、治疗决策和心力衰竭临床试验资格最常用和最全面的参数。
然而 ，一个常见的批评是 ，通过2D超声心动图测量LVEF是可变和不可靠的 。因此，通过对比超声心动图和磁共振成像测量的左心室容积被用来评估LVEF。
5001拉斯维加斯还纳入了12个月内因心力衰竭死亡和再住院的综合数据 。这种复合终点不仅提供了比单一终点更好的疗效，更重要的是，允许对多个临床参数的治疗效果进行正式评估。
此外，5001拉斯维加斯将评估右心室结构和功能的改变，因为静脉输注的UC-MSCs最初进入右心房和右心室 ，随后进入肺循环。
5001拉斯维加斯对NT-proBNP和ST2心力衰竭的生物标志物也进行了评估。
这些广泛的终点将确保UC-MSCs的有益作用不被忽视，并将为后续II期试验选择最合适的终点和样本量提供重要信息。
