5001拉斯维加斯

科技成果的转化总是面临重重挑战
，但“办法总比困难多”。目前，通过化学修饰增强mRNA的稳定性和翻译，同时减少先天免疫响应已是业内共识；打造新型递送平台不仅可以保护mRNA免于降解并促进细胞摄取和内体逃逸，还具有佐剂活性，可以增强免疫反应而无全身毒性
。LNP是目前研究最深入
、临床最成熟的载体
，辉瑞/BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273新冠疫苗均采⽤LNP形式
。与阳离⼦脂质相⽐
，可电离脂质可以根据环境酸碱性改变其状态
，便于封装及在体内延长半衰期，并提高翻译效率及稳定性。聚合物基纳⽶颗粒和⽆机纳⽶载体的优势在于其卓越的稳定性，⽽ DC 和 EV 则在免疫调节能⼒和⽣物相容性上更胜一筹

。VLP
、外泌体、GalNAc、SORT-LNP等新型非病毒载体全面开花
，如何扬长避短的取舍
。

除了在递送载体的种类上下功夫，对淋巴及肝外组织的靶向研究也是进行的如火如荼。今年，仅就LNP的特异性靶向方面就有靶向胎盘‍[2]、骨髓组织‍[3]、胰腺‍[4]等多种器官的研究层出不穷
。麻省理工Daniel Anderson 团队还开发了迄今最高效的向肺部递送mRNA的雾化脂质纳米颗粒（LNP）配方
，为肺部疾病的基因治疗带来了更有潜力的递载体。

除了常规的化学修饰和靶向递送“两手抓”之外
，想要让更多患者受益
，免疫逃逸也是亟待解决的问题。纳米载体技术和分析测序技术的发展也给可以增强抗原呈递的个性化mRNA疫苗开发带来了突破性进展。通过对肿瘤生物学及免疫抑制肿瘤微环境（TME）的深入了解，T细胞反应程度的掌握
，疫苗与佐剂配方的不断完善以及合适的目标患者的选择等方式，都可以在一定程度上改善现状
。

此外，得益于下一代测序
、增强的计算能力和先进的算法使鉴定高免疫原性新抗原成为可能

，为避免在抗原递呈环节给肿瘤可乘之机
，研究者们将个性化肿瘤新抗原的治疗性疫苗的开发逐步落实

。Moderna和默沙东今年ASO年会公布的针对切除的高危黑色素瘤（III/IV期）患者的肿瘤新抗原疫苗mRNA-4157（V940）与PD-1（K药）联合治疗结果，在总意向治疗（ITT）人群中
，mRNA-4157与Keytruda联合的辅助治疗在次要终点无远处转移生存期（DMFS）上显示出统计学显著和临床有意义的改善，与单独使用Keytruda相比，降低肿瘤产生远处转移或死亡的风险达65%（HR=0.347
，95% CI：0.145-0.828；单侧P值=0.0063）
。

▲mRNA 疫苗的分⼦和细胞机制⽰例（图源引用文献1）

另外一位mRNA巨头也没闲着，今年5月，Nature刊载了BioNTech、基因泰克及MSKCC的一项肿瘤新抗原疫苗的小规模临床研究
：针对极易复发、5年生存率不到10%且几乎无药 可用的胰腺导管癌（PDAC）进行化疗+PD-L1（T药）+肿瘤新抗原疫苗组合治疗，在16例给药患者中，8位患者出现了针对新抗原的T细胞免疫反应，并在整个研究周期内（18个月）都没有出现癌症复发。未出现新抗原免疫反应的患者则大部分都出现了复发，其复发时间的中位数是13.4个月。虽然实验本身没有设置对照组，但从刚好一半对一半的患者表现来看，可以合理推测肿瘤新抗原起到了关键作用。 

肿瘤新抗原疫苗与免疫检查点抑制剂的联合疗法突出了mRNA疫苗在癌症防治方面的重大潜力，也打开了mRNA疫苗结合免疫检查点抑制剂和其他治疗方案的探索之门。还是以免疫检查点抑制剂为例，疫苗增强抗原特异性T细胞，而检查点阻断抵消了肿瘤微环境中的免疫抑制，二者可能产生协同作用
，从而获得比单一药物更好的效果，加上前文所述的在防止癌症复发方面展现的显著效果，与mRNA疫苗的联合治疗方案有望成为抵消TME的免疫抑制环境
，减轻免疫治疗耐药性的优选之策。

▲mRNA疫苗单药及联合疗法临床试验汇总（图源引用文献1）