因为调控Treg，所以偏向性曾经是IL-2开发的重点（）。
IL-2主要由活化的CD4+ T细胞产生的细胞 ，特别是Th1亚群。在胸腺和外周淋巴器官中，IL-2信号通路通过与高亲和力的IL-2受体（IL-2R）结合 ，促进Treg的分化和发育 ，导致T细胞中Foxp3基因表达的增加，促进了Foxp3+treg的分化。当IL-2与其受体结合时 ，受体相关的JAK（特别是JAK1和JAK3），被激活。JAK1与IL-2Rβ链相关 ，而JAK3与IL-2Rγ链紧密相连 。JAK激酶的激活是由它们的磷酸化启动的 ，随后使它们能够磷酸化IL-2Rβ和其他下游信号分子 。这种磷酸化为包含SH2结构域的信号分子创建了对接位点。具体来说，STAT5被磷酸化的IL-2Rb链所吸引 。在STAT5家族中 ，有两种不同的蛋白质，STAT5A和STAT5B，它们都通过JAK激酶的作用进行磷酸化 。一旦磷酸化，STAT5蛋白形成同型二聚体或异型二聚体，与受体分离，并易位到细胞核 ，在那里它们与特定的DNA元件结合 ，促进靶基因的转录）。IL-10是Treg产生的主要抑制性细胞因子，同样也会作用到Treg 。
IL-10由巨噬细胞、单核细胞和T细胞产生，被认为是Th2细胞因子和抗炎细胞因子。IL-10分别通过JAK1和非受体酪氨酸蛋白激酶（Tyk2）磷酸化IL-10R1和IL-10R2的细胞质尾部 ，从而诱导STAT3信号通路。虽然IL-10启动子缺乏Foxp3的结合位点，但它确实包含STAT3的结合位点，提示Foxp3可能通过STAT3信号通路间接调节IL-10的表达。Foxp3通过组蛋白乙酰转移酶（HATs）乙酰化STAT3 ，参与了IL-10的转录激活，形成了IL-10和Foxp3之间最重要的联系。虽然IL-10信号通路并不需要诱导treg ，但它是treg介导其抑制功能所必需的。IL-6是一种与自身免疫性疾病和炎症性疾病相关的炎症细胞因子。它可以由淋巴细胞和一些非淋巴细胞产生。它也可以由成纤维细胞、内皮细胞、角质形成细胞、系膜细胞和肿瘤细胞分泌。IL-6的促炎特性包括抑制treg的免疫抑制能力和干扰它们从初始T细胞中的分化 。研究表明，高水平的IL-6和IFN-γ抑制了treg分化过程中Foxp3的表达 。当IL-6存在于炎症部位 ，如黏膜炎症部位时，它可以通过酪氨酸导致下游STAT3的磷酸化 ，p-STAT3的高活性可增加T细胞中转录因子RORgt的表达，进而降低Foxp3的表达 ，从而导致CD4+ T细胞分化为Th17细胞，而不是treg细胞。TGF-b是一种由巨噬细胞和T细胞产生的多功能细胞因子 ，在免疫调节中起着关键作用。TGF-b主要通过调节T细胞亚群的发育和功能来发挥其免疫调节作用 。TGF-b通过激活SMAD信号通路的抑制因子 ，诱导treg的关键转录因子Foxp3的表达，这促进了treg的产生，从而抑制炎症和防止自身免疫反应。TGF-b家族成员与受体作为配体合作形成受体复合物，激活受体调控的SMAD（R-SMAD），该SMAD与共同介质SMAD（Co-SMAD）合作进入细胞核。通过识别不同的SMAD结合蛋白并形成复合物 ，调控不同靶基因的特异性表达，最终发生TGF-b的多种生物学效应。
SMAD蛋白家族是第一组参与TGF-b信号转导的信号分子 ，该信号通路受到抑制性SMAD（I-SMAD，即SMAD6和SMAD7）的严格调控。SMAD6和SMAD7的n端结构域仅具有37%的同源性 ，而含有SMAD7N-端结构域和SMAD6 MH2结构域的嵌合体对TGF-b信号通路的抑制方式与SMAD7相同 。SMAD6倾向于抑制BMPI型受体ALK-3和ALK-6诱导的信号通路 。
TGF-b在Treg和Th17细胞分化的平衡中也起着重要的调控作用。内源性TGF-b与炎症介质如IL-6、IL-21和IL-23，一起抑制Foxp3的表达，并启动RORgt介导的Th17细胞的分化途径。随着炎症后期IL-6水平下降 ，TGF-b单独促进Foxp3的表达促进Treg分化，抑制RORgt限制Th17细胞，从而维持Treg功能，控制效应细胞反应的终止。TNF-a是一种炎症细胞因子，介导炎症 ，并可能导致组织损伤 。它由巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、CD4+ T细胞和NK细胞分泌。虽然TNF-a通常以增强免疫反应和促进炎症，但它也被证明抑制Treg功能。TNF-a抑制treg的分化和发育 ，导致其数量的减少。在Treg分化过程中，TNF-a的存在干扰了TGF-b信号通路 。这涉及到破坏下游信号分子的激活和转导 ，如SMAD蛋白家族的磷酸化和核易位，进而影响Foxp3的表达和Treg分化。与传统的CD4单阳性细胞相比，TNF受体超家族成员，包括糖皮质激素诱导的TNFR相关（GITR）、CD134和TNFR2，在Treg前体细胞上过表达。这些受体通过TGF-b激活的激酶1（TAK1）和CD28依赖的信号通路增强T细胞受体（TCR）信号通路。缺乏TAK1和CD28的Treg前体细胞不能表达GITR、CD134或TNFR2，从而导致Foxp3+ Treg成熟的抑制。IL-35是IL-12家族的一个成员 ，是一种由p35和ep病毒诱导的基因3（EBI3）组成的异二聚体蛋白 ，它可以由Tregs分泌。IL-35可在各种组织和环境中表达，如胸腺、周围淋巴器官和炎症部位，并通过激活IL-35受体（IL-35R）来影响treg的产生和维持。IL-35不仅抑制效应T细胞，还促进CD4+ T细胞转化为产生il35的诱导调节性T细胞（iTr35）。IL-35通过与IL-35R结合来触发信号转导，IL-35R由两个亚基（即IL12 Rb2和IL-27Ra）组成，随后激活JAK1和Tyk2激酶 ，并激活STAT蛋白 ，包括STAT1和STAT4，形成二聚体或多聚体，然后易位到细胞核 ，在那里它们可以激活Foxp3的转录。此外 ，IL-4的研究结果有些不同。一开始 ，在IL-4R缺陷小鼠，发现Treg的数量并无减少，被认为IL-4对于Treg的发育不重要。但是后来发现，IL-4可以促进部分tTreg前体细胞生成tTreg细胞。Owen DL, Mahmud SA, Sjaastad LE, Williams JB, Spanier JA, Simeonov DR, et al. Thymic Regulatory T Cells Arise via Two Distinct Developmental Programs. Nat Immunol (2019) 20(2):195–205. doi: 10.1038/s41590-018- 0289-6参考资料
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