5001拉斯维加斯

研究人员利用人类树突状细胞(DCs)，通过基因工程使其表达TNFα以及膜锚定的Mucin1抗体scFv，称为M-DCs^TNF
。

Mucin1在多种人类乳腺癌细胞系的表面高度表达。M-DCs^TNF能够直接与NSG小鼠骨骼中的MDA-MB-231细胞结合


。

M-DCs^TNF结合IAP拮抗剂SM-164，而不是单独使用可以显著诱导MDA-MB-231乳腺癌细胞凋亡
，这种凋亡可以被TNF抗体阻断
。

重要的是，M-DCs^TNF结合SM-164，而不是单独使用SM-164，抑制了NSG小鼠中患者来源的乳腺癌的生长。

总结：

M-DCs^TNF的开发：作者开发了一种新型的过继树突状细胞
，即M-DCs^TNF，它通过表达膜锚定的Muc1单克隆抗体scFv来靶向广泛的乳腺癌，并在IAP拮抗剂SM-164存在的情况下局部产生单一的杀死肿瘤因子TNFα来杀死癌细胞
。

M-DCs^TNF与IAP拮抗剂的协同作用：研究表明
，M-DCs^TNF在注射到小鼠体内后，能够直接与乳腺癌细胞结合，并且其产生的TNFα在IAP拮抗剂存在时能快速诱导癌细胞凋亡
，这证实了M-DCs^TNF与IAP拮抗剂联合使用治疗癌症的概念。

M-DCs^TNF的特异性和安全性：M-DCs^TNF没有额外激活，不会产生多种细胞因子
，除了特定的过度表达的TNFα，因此不会引起严重的副作用，如细胞因子释放综合征。这与CAR-T细胞疗法不同
，后者可能会产生大量细胞因子并引起副作用。

M-DCs^TNF的作用机制：与CAR-巨噬细胞不同，M-DCs^TNF的抗肿瘤疗效不依赖于其表达促炎细胞因子和趋化因子
、M2到M1型巨噬细胞的极化以及增强T细胞功能
。M-DCs^TNF通过靶向癌细胞表面的Mucin1，并在IAP拮抗剂的帮助下，特异性地杀死癌细胞
。

M-DCs^TNF的潜在应用：除了靶向在乳腺癌中过表达的Muc1
，DCs还可以被设计来表达针对其他癌症细胞表面抗原的特定单克隆scFvs，如AFP、CA-125、Her-2
、间皮素

、前列腺干细胞抗原和Claudin 18.2。此外
，DCs可以被设计来表达靶向癌细胞受体的膜结合细胞因子
，如EGFR。

治疗窗口和副作用管理：由于M-DCs^TNF是终末分化的细胞，其寿命可以是几周
，因此M-DCs^TNF与IAP拮抗剂的治疗窗口较短，治疗结束后高水平的TNFα应该会在2-3周内恢复正常
。如果担心剩余的M-DCs^TNF可能引起慢性炎症或刺激癌症生长，可以使用双膦酸盐来抑制DC活性，或者使用TNFα阻断剂来减少炎症
。

M-DCs^TNF的优化：使用M-DCs^TNF与IAP拮抗剂联合治疗在PDX模型中对TNBC的生长仅产生了轻微的抑制效果
。这种有限的效应可能与使用的病毒颗粒量较低有关，导致只有约13-15%的细胞表达目标分子。未来的研究将集中提高病毒感染效率
，并监测M-DCs^TNF在体内的寿命，以确定重复给药的最佳细胞数量和时间间隔
。