阿尔茨海默病推手，不止神经元！研究首次发现，少突胶质细胞可生成毒性蛋白
2024-08-16 点击量：773
在全球范围内，数千万人饱受阿尔茨海默病（AD）的困扰 ，他们普遍面临着记忆丧失、思维混乱、言语障碍等症状。而在AD的发生过程中，β-淀粉样蛋白起着核心作用。这种被认为主要由兴奋性神经元产生的蛋白在大脑中聚集，在神经元之间形成斑块，造成神经元损伤。由于已知的β-淀粉样蛋白生成机制 ，在通过减少大脑的淀粉样斑块 、延缓疾病进展的治疗策略中 ，兴奋性神经元也顺理成章地成为了药物的主要目标。现在，一项发表于《自然-神经科学》的研究证实 ，生产β-淀粉样蛋白的不止神经元。在神经元之外，少突胶质细胞也会产生β-淀粉样蛋白。此外，研究还揭示了兴奋性神经元和少突胶质细胞共同形成β-淀粉样蛋白斑块的机制 。这一发现有望为AD的早期治疗开辟全新路径。在大脑中 ，少突胶质细胞的一项重要功能是形成髓鞘 ，这层绝缘材料包裹在神经纤维周围，起到加速信号传递的作用。此前的研究已经发现，少突胶质细胞的髓鞘缺陷会加剧阿尔茨海默病症状。现在，最新研究发现这种胶质细胞在AD中发挥着更重要的作用 。β-淀粉样蛋白的形成 ，需要由神经系统的细胞通过β-淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1（BACE1）来裂解较大的淀粉样蛋白前体（APP）分子。值得注意的是 ，前体分子以及BACE1酶在少突胶质细胞中同样丰富，这是否意味着这些细胞同样可以生成β-淀粉样蛋白呢 ？在这项实验中，研究团队分别特异性敲除了小鼠兴奋性神经元和少突胶质细胞中的Bace1基因。接下来，他们在显微镜下观察了整个大脑的斑块形成状态，获取了所有大脑区域淀粉样斑块的完整图像。▲少突胶质细胞有助于β-淀粉样蛋白斑块的积累（图片来源 ：参考资料[1]）结果，在敲除了少突胶质细胞Bace1基因的小鼠大脑中 ，形成的淀粉样斑块减少了大约30%，这反映出少突胶质细胞对淀粉样斑块的贡献 ；令研究人员感到意外的是，在敲除神经元的Bace1基因后，淀粉样斑块减少了95%~98%，这远远超出了研究团队此前的预期 ！接下来，研究团队进一步揭示了其中的原因。淀粉样斑块的积累需要达到一定的阈值，只有β-淀粉样蛋白达到这个阈值 ，斑块才会积累 。显然，没有神经元生成的β-淀粉样蛋白，这个阈值根本无法达成 。相反，只有神经元生成了一定的β-淀粉样蛋白、斑块开始积累后，少突胶质细胞会加入这个过程，进一步产生更多斑块。▲不同细胞对β-淀粉样蛋白斑块积累贡献的示意图（图片来源 ：参考资料[1]）对于研究团队而言 ，他们发现的这一阈值可能为AD治疗提供了新的线索 。如果能在达到阈值之前抑制BACE1，斑块的形成就可能被延缓，这或许有助于在AD早期延缓疾病进展。
