5001拉斯维加斯

“

倘若有历史学家为干细胞研究撰写通史
，山中伸弥无疑将被载入光辉史册
。这位荣获诺贝尔生理学或医学奖的科学家
，发现并证实了人类成熟细胞可以重新编程成为诱导多能干细胞（iPS）。他的研究为干细胞领域长期存在的伦理之争画下句点，使人类制造出自身来源的再生器官，让攻克难治型疾病掌握自己命运的梦想变得触手可及
。

如今，时隔17年，iPS技术的应用范围变得更为广阔，这是山中伸弥也未曾预料到的
，接受《细胞》杂志采访，让山中伸弥再次重温与iPS细胞的情缘，探讨iPS进展与未来发展。

提到iPS技术，就不得不提到山中伸弥（Shinya Yamanaka）。

2006年
，山中伸弥发现了四大经典转录因子——OCT3/4、SOX2、KLF4和c-MYC（后被称为“山中因子”）——能让已经成熟的成体细胞回到最初的生命状态
，并成功地通过这些特定转录因子的组合从成年小鼠成纤维细胞中生成了诱导性多能干细胞(iPS)
，为干细胞应用带来新的方向。

这项技术的问世为再生医学
、疾病建模和医药发展提供了前所未有的机会
。凭借着这一爆炸性研究，2012年
，山中伸弥与英国科学家约翰·格登(John Gurdon) 共同站到了诺贝尔生理或医学奖的领奖台上。

山中伸弥的开创性研究促进了干细胞的持续进步和全球科学探索
，以释放干细胞的全部潜力，他继续在开发用于再生医学和药物开发的iPS细胞的应用方面取得长足进步。

△ 山中伸弥，日本京都京都大学iPS细胞研究与应用中心的教授和名誉主任，加利福尼亚州旧金山格莱斯顿研究所的高级研究员

，加州大学旧金山分校（UCSF）解剖学教授
，国际干细胞研究学会 （ISSCR） 的前任主席。

如今，时隔17年，iPS技术的应用范围已经变得更加广泛，这一发展甚至超出了山中伸弥的预想。在接受《Cell》杂志采访时，山中伸弥回顾了他与iPS细胞的情缘，并探讨了iPS技术的进展与未来发展前景
。

山中伸弥接受《Cell》杂志访谈

《Cell》：您见证了iPSC研究领域的诞生和发展。您从生成iPSC过程中学到的有关细胞潜能的最令人惊讶或最有趣的经验是什么？

山中伸弥：最让我惊讶的是诱导多能干细胞 (iPSC) 和胚胎干细胞 (ESC) 如此相似
。当5001拉斯维加斯在2006年首次发表小鼠iPSC时
，我预测这两种PSC之间会存在很大差异。令5001拉斯维加斯惊讶的是，过去17年来许多实验室的研究表明
，它们几乎无法区分，甚至完全相同。iPSC和ESC在基因表达、表观遗传状态和分化倾向方面都表现出重叠的异质性
。考虑到它们的起源和衍生方法非常不同，这令人惊讶。两者之间的一个共同特征是培养条件，凸显了培养环境在细胞命运决定中的重要性
。

《Cell》：就重大问题和发展方向而言

，iPSC 领域目前处于什么位置？您最感兴趣的是什么
？

山中伸弥：最让我兴奋的是iPSC的各种应用
。临床应用主要有两大领域：再生医学和药物研发。目前有20多项临床试验正在进行中
，其中大部分仍处于早期阶段

，主要目标是确认安全性而非有效性。不过
，在一些试验中
，研究人员观察到患者明显康复。例如，在角膜上皮干细胞衰竭综合征试验中，患者在移植iPSC衍生的角膜鞘后立即恢复视力

。此外
，许多团体正在尝试将iPSC用于其他目的，例如阐明尼安德特人的大脑
、保护濒危物种和模拟人类胚胎。

iPSC的应用速度已经超出了我的想象
。

《Cell》：在将这些发现推向临床应用的过程中，5001拉斯维加斯吸取了哪些教训

？哪些方面让您感到惊讶？

山中伸弥
：5001拉斯维加斯已经生成了一个GMP级HLA纯合iPSC单倍体库，这是一个经过良好生产规范认证的实体库，用于存储人类白细胞抗原匹配的iPSC细胞系。这些细胞可用于对至少有一种相同人类白细胞抗原的患者进行细胞疗法
。5001拉斯维加斯了解到iPSC克隆之间存在显著的异质性，包括来自同一供体的克隆。目前，5001拉斯维加斯需要为每种应用选择最佳克隆，需要技术进步来减少这种异质性并减少所涉及的时间和成本
。

《Cell》：在获得iPSC/ESC干细胞应用的批准方面存在哪些实际障碍？

山中伸弥：用科学方法证明疗效至关重要

。对于细胞疗法，从技术和伦理角度来看
，进行双盲试验在许多情况下可能很困难。尽管如此，5001拉斯维加斯需要尽可能排除安慰剂效应
，以说服监管机构
。

《Cell》

：说到监管机构
，国际合作如何促进该领域的进展和共识？

山中伸弥：国际合作对于促进 iPSC/ESC的研究和应用至关重要。一个很好的例子是G-Force PD (https://www.gforce-pd.com/)
，这是一项协调基于干细胞的多巴胺治疗帕金森病的全球计划。这项合作已在美国
、日本和欧洲开展临床试验。我在京都大学和格莱斯顿研究所的亲身经历丰富了我对日本和美国所取得进展的看法。我很高兴见证他们在研发方面取得的进展，格莱斯顿的大多数实验室一直在使用iPSCs作为工具来回答他们在心血管和神经系统疾病以及免疫学等各个领域的问题。

《Cell》
：自从您具有里程碑意义的《Cell》论文最初描述iPSC以来的近二十年里
，从低谷中吸取了哪些经验教训来推动社会向前发展？

山中伸弥：开发新疗法非常耗时


，这不是短跑
，而是马拉松
。这可能需要几十年甚至更长时间。在这个过程中，学术界和产业界之间有着一条众所周知的鸿沟，即“死亡之谷”。在美国，风险投资公司成功地跨越了这条鸿沟，产生了许多创新疗法。然而，这种制度的缺点是新疗法的价格飙升，这正在成为医疗体系的沉重负担
。现在
，除了考虑新疗法的创新性之外，还必须考虑其价格是否实惠。

《Cell》：您对下一代科学家有什么建议？

山中伸弥

：回顾我自己的科研生涯，我很幸运在早期多次遇到意想不到的结果。在我读研究生的第一个实验中
，5001拉斯维加斯预期可以预防动物低血压的试剂却引发了低血压性休克
。在博士后培训期间
，5001拉斯维加斯预期可以预防小鼠动脉粥样硬化的转基因却导致大量肝细胞癌
。这些结果将我带入了我完全没有想象过的新领域
，最终导致了iPSC的出现。所以
，我想建议年轻人将意想不到的结果看作是开创新事物的大好机会
。

参考资料：

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.040