5001拉斯维加斯

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌类型，并且仍然是一种高度致命的恶性肿瘤
，其5年生存率低于20%。因此，非常需要改进的治疗方案。虽然靶向药物疗法如索拉非尼和其他激酶抑制剂被用于治疗HCC
，但这些疗法通常不能治愈
。

免疫疗法（例如阿替利珠单抗）联合血管内皮生长因子（VEGF）抑制（贝伐珠单抗）目前是肝细胞癌的一线疗法，但疗效仍不高。

基于细胞的免疫疗法被认为是解决这种未满足的临床需求的一种选择
。然而，使用T细胞和自然杀伤(NK)细胞疗法治疗实体瘤仍然具有挑战性
。这些挑战包括肿瘤异质性
、免疫细胞向肿瘤的充分运输以及免疫抑制肿瘤微环境(TME)。

在TME中，免疫效应细胞可以被各种细胞结合和可溶性因子抑制

，这些因子损害它们的存活、活化、增殖和效应功能。事实上，虽然以前的研究已经测试了表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞或表达CAR的NK细胞抗HCC
，但临床疗效有限，至少有一项CAR-T细胞研究显示了显著的毒性
。

iPS细胞来源的NK细胞治疗肝癌

NK细胞是先天免疫效应细胞，具有杀死病毒感染细胞和肿瘤细胞的固有能力，而无需预先抗原致敏。NK细胞介导的细胞毒性受一系列激活和抑制受体的表达调节。

活化的NK细胞可以通过释放颗粒酶和穿孔素的颗粒依赖性途径或通过死亡受体途径的颗粒非依赖性细胞死亡诱导来杀死靶细胞。几项临床试验已经证明
，来源于外周血(PB-NK)、诱导多能干细胞(iPSCs)和脐带血(UCB-NK)的同种异体原代NK细胞
，无论有无CAR表达，都是相对安全的
，不会引起任何明显的毒性，如细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性和移植物抗宿主病(GVHD)
。

2024年7月9日
，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在行业期刊Cell Stem Cell 上发表了题为
：Disruption of TGF-β signaling pathway is required to mediate effective killing of hepatocellular carcinoma by human iPSC-derived NK cells 的研究成果

。

该研究表明
，诱导多能干细胞（iPSC）来源的自然杀伤细胞（iPSC-NK）可以有效的治疗肝细胞癌。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员率先使用iPSC衍生的NK细胞作为标准化的“现成”同种异体细胞疗法来治疗各种恶性肿瘤。这也作为工程CARs或其他方法的极好平台
，以提高iPSC衍生的NK细胞的抗肿瘤活性
。

此前，几种iPSC衍生的NK细胞产品现已在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的临床试验中进行了测试
，早期研究证明了其有效性和安全性。靶向iPSC衍生的NK细胞为治疗HCC和恶性肿瘤提供了一种有趣的方法。

在这里，研究人员使用人类诱导多能干细胞(iPSCs)来产生自然杀伤(NK)细胞，这些细胞被设计来介导改善的抗HCC活性
。

在这项研究中，研究团队对iPSC来源的NK细胞进行工程改造以克服TGF-β介导的抑制作用，并结合靶向肝细胞癌（HCC）的嵌合抗原受体（CAR）的表达，以提高其抗肿瘤活性
。

最后，论文通讯作者 Dan Kaufman 教授表示，这项研究提示5001拉斯维加斯，任何研发实体瘤治疗方法的人都应该致力于抑制TGF-β的活性，以提高癌细胞杀伤和抗肿瘤活性。