5001拉斯维加斯

2023 年 6 月

，当时年仅 15 岁的 尤雷莎. 在埃尔朗根大学医院接受了 CAR-T 细胞治疗。该治疗是减缓系统性红斑狼疮 (SLE) 的最后手段，SLE 是一种严重的自身免疫性疾病，正在侵袭 Uresa 的身体

，并突然严重影响了她过上正常生活的能力。

尤雷莎说道：“治疗一年后，除了几次感冒之外
，我的感觉与正常人一样好
。”

这名女孩现年 16 岁，是埃尔朗根大学德国免疫治疗中心 (DZI) 进行个体治疗尝试中
，接受免疫疗法治疗的首位 SLE 儿童

。埃尔朗根的治疗团队在《柳叶刀》杂志上发表了这一成功治疗的结果。

埃尔朗根大学医院儿科和青少年医学系的 Uresa 儿科风湿病学家 Tobias Krickau 博士解释说：“将 CAR-T 细胞用于治疗自身免疫性疾病这一事实本身就是一件很特别的事情，因为它之前仅被批准用于治疗某些晚期类型的血液癌症。”

在尝试了所有药物后，尤雷莎的 SLE 病情仍然不断恶化，研究小组面临的问题是
，是否应该将这些改造的免疫细胞给孩子使用。目前
，世界上从未有人尝试过这种针对儿童自身免疫性疾病的CAR-T治疗

。

这项程序很不寻常，因为 CAR-T 细胞此前仅用于治疗白血病或淋巴瘤
，以及在对患有某些晚期自身免疫性疾病的成年人进行研究时使用
。这些细胞此前从未用于治疗患有自身免疫性疾病的儿童。

 CAR-T 细胞疗法是从患者体内取出一些免疫细胞（T 细胞），然后在特殊的洁净实验室中为这些细胞配备嵌合抗原受体 (CAR)。然后，这些 CAR-T 细胞被注入患者体内，并循环在血液中破坏自身反应性（坏的）B 细胞上，并将其摧毁。

尤雷莎的症状始于 2022 年秋季，症状包括偏头痛、疲惫
、关节和肌肉疼痛以及面部红斑，这是狼疮的典型症状
。她体温较高
，血液中的红细胞不足
，某些在免疫反应中发挥作用的蛋白质水平下降，而狼疮特异性自身抗体水平较高，这些抗体不断的攻击她的健康组织。

随后
，她接受了多种药物治疗，但这些药物却损害了尤雷莎的肝脏。尽管接受了密集治疗，她的病情还是恶化了，肾脏状况也恶化了
。超过 50% 的 SLE 患者并发患有一种称为狼疮性肾炎的肾脏疾病。

尤雷莎伴有蛋白尿（24 小时内肌酐高达 10 717 mg/g）和镜下血尿
。肌酐在接下来的 4 周内升高至 1.7 mg/dL（正常范围为 0.41–0.81 mg/dL），并伴有高磷血症和肾小管酸中毒
。当时的肾活检显示弥漫性毛细血管内增生性和局灶性毛细血管外增生性和坏死性肾小球肾炎，符合 4 级狼疮性肾炎。

系统性红斑狼疮

五分之一的患者在青春期首次出现系统性红斑狼疮症状。青少年型系统性红斑狼疮的诊断年龄中位数为 12.6 岁
。青少年型系统性红斑狼疮的发病率和死亡率高于成人型，患有狼疮性肾炎的儿童在系统性红斑狼疮疾病活动指数 (SLEDAI) 上的评分较高。

终末期肾病和永久性血液透析是青少年和成人系统性红斑狼疮可能发生的严重不良事件
，15％的狼疮性肾炎患者会发展为终末期肾病。

通过常规疗法（包括免疫抑制药物和 B 细胞耗竭抗体），只有 60% 的患者能够达到狼疮性肾炎完全缓解的治疗目标，三分之二的青少年型系统性红斑狼疮成年人在未达到无药物缓解的情况下出现器官损害和健康相关的生活质量受损。

尽管儿童患 SLE 的几率不如成人高，但该病在儿童中往往更具侵袭性。目前可用的治疗方法往往伴有并发症和严重副作用。

能用的办法都用了

克里考医生是一位儿科风湿病学家，他在 2022 年底使用批准用于儿童的药片和每月一次的静脉注射疗法

，来抑制尤雷莎过度活跃的免疫系统。

但尤雷莎的肾功能仍迅速恶化。她的肾脏无法将液体输送出体内，而尤瑞莎出现了严重的水肿，导致她的腿、手
、脚和脸肿胀。并且还出现了高血压。

从 2023 年 3 月起
，她在医院的时间比在家的时间还多
。研究者尝试了一种高度免疫抑制的化疗，这种化疗可以帮助治疗急性免疫性肾病

，但她的病情并没有好转

。

在这几个月的时间里
，医生们观察“狼疮是如何失控的”，他们发现尤雷莎体内有大量的炎症信使物质
。随后尝试用血浆置换法清除她血液中的有害自身抗体——连续两周，每天都进行
。

但尤雷莎的肾脏状况持续恶化，最终完全衰竭，她不得不开始透析。尤雷莎长期住院，与朋友和家人隔绝，这对她影响很大
。“我不喜欢医院，我再也不想待在那里了，”她回忆道。

就治疗方案而言，尤雷莎的主治医生已经走到了尽头
。

埃尔朗根大学医学院第五医学系——血液学和肿瘤学系拥有一个洁净室实验室，用于生产 CAR-T 细胞

，作为临床研究和个体治疗的一部分
。在与同事详细讨论了该病例后，研究者之一的 Mackensen 教授同意生产和在年轻患者身上使用 CAR-T 细胞
。

研究团队根据《德国药品法》和《同情用药条例》启动了尤雷莎的 CAR-T 细胞疗法，作为重症患者扩大使用计划的一部分
，被称为个体治疗尝试。

自 2021 年以来，由风湿病学和免疫学系主任兼 DZI 联合发言人 Georg Schett 教授和 Mackensen 教授领导的团队已成功使用 CAR-T 细胞治疗了患有各种自身免疫性疾病（包括 SLE）的患者

。

2024 年 2 月，该团队在《新英格兰医学杂志》上发表了 15 例病例，作为一项试点研究的一部分；目前有 24 名参与者的 CASTLE 研究正在进行中。所有接受治疗的人都很好——他们要么身体健康
，要么症状明显减少。这最终促使团队同意纳入尤雷莎进行治疗。

之前没有一种治疗方法如此有效

为了准备在儿科和青少年医学部 BMT 病房接受治疗，尤雷莎接受了低剂量的化疗
，以便为血液中的CAR-T细胞腾出空间。

儿科肿瘤学家梅茨勒教授解释说
：“关键在于一方面确保化疗正常发挥作用且不会被透析减轻作用
，另一方面确保剩余的肾功能不会受到威胁
，从而取得平衡
。”

2023年6月26日，大日子到来了：尤雷莎从儿科肿瘤科转到医学5科

，接受了专门为她改造的CAR-T细胞治疗。

治疗后第三周起，她的肾脏和狼疮指标有所改善，她的所有症状都逐渐消失了
。

治疗流程：在淋巴细胞清除开始前进行血液透析，然后在第3天和第2天最后一次化疗输注后18小时进行血液透析，以及在第0天（即 CAR-T 细胞输注当天）进行血液透析
，当时每公斤体重输注 1x10⁶个新鲜的抗 CD19 CAR-T 细胞。除了淋巴细胞减少相关的短暂性 4 级粒细胞减少症（第7天，最低 0.4/nL）、先前存在的贫血（第1天，最低血红蛋白浓度为8.7 mg/dL）以及第 3至第7天之间的1级细胞因子释放综合征和不适外，患者没有出现任何不良事件。轻度细胞因子释放综合征首先用退热药治疗，由于未完全缓解
，在第6天
，发热36小时后
，单次输注托珠单抗（8mg/kg）。患者于第11天出院。未观察到长期骨髓毒性或免疫细胞相关神经毒性综合征。

2023 年 7 月底

，尤雷莎终于可以回家了
，她完成了毕业考试。她的目标是完成工作实习期，尽快独立
，养一只狗
。她很高兴能再次与朋友见面，外出过上正常青少年的生活。

研究者之一的Mackensen 教授解释道：“她的血液中仍有大量的 CAR-T 细胞
。由于它们不仅消灭了有害的 B 细胞

，还消灭了健康的 B 细胞
，所以现在意味着 尤雷莎的身体无法正确抵御某些感染”
。因此
，在尤雷莎的 B 细胞恢复之前，需每四周在埃尔朗根大学医院接受一次重要的抗体静脉注射。

“由于5001拉斯维加斯很早就决定进行 CAR-T 细胞疗法，因此5001拉斯维加斯能够防止她的器官受到任何永久性损害
，这一成功完全归功于德国免疫治疗中心多个学科的医生们的密切合作。”Krickau 博士说

。

除了每月静脉注射免疫球蛋白外，尤雷莎不再需要任何药物或透析。“她病得很重
，现在她的肾脏已经完全恢复，没有人相信疗效会达到这种程度
，”Krickau 博士说
。

与儿科肿瘤科合作，儿科风湿病学家 Krickau 目前正计划对其他患有自身免疫性疾病的儿童和青少年进行一项研究，他希望验证 CAR-T 细胞在儿科风湿病学中的巨大潜力
。

总结

这名患有系统性红斑狼疮的儿科患者是小编所知的首例接受抗 CD19 CAR-T 细胞治疗的患者，该疗法在快速进展且难治的狼疮性肾炎中取得了持续缓解。与之前报道的接受抗 CD19 CAR-T 细胞疗法治疗系统性红斑狼疮成人患者的结果相反，这个患者患有终末期肾病

，需要每 2-3 天进行一次血液透析。尽管出现肾衰竭，但由于适当调整了淋巴细胞清除的剂量，CAR-T 细胞疗法是安全的，并且耐受性良好。

正如该研究所证明的，抗 CD19 CAR-T 细胞疗法可以挽救患有狼疮性肾炎的患者，使他们免于血液透析和长期依赖药物
，这可能会大大减少与健康相关的后遗症和经济负担
。本研究中的患者患有早发性且进展迅速的狼疮性肾炎，这表明早期干预至关重要
，特别是对于青少年发病的患者
，因为他们通常患有侵袭性系统性红斑狼疮，并且可能在发病后的前 2 年内出现疾病相关的器官损害
。

CD19 CAR-T 细胞疗法对儿童自身免疫性疾病患者的长期疗效和安全性尚待临床研究证实和系统评估。本案例强烈主张尽早将这一新治疗方案用于重症系统性红斑狼疮儿童患者的临床试验。