5001拉斯维加斯

CAR-T细胞疗法

-治疗间皮瘤-

关于CAR-T细胞

什么是CAR-T细胞疗法
？[1]

CAR-T细胞疗法是一种针对癌症患者的新兴免疫疗法
，该疗法被称为嵌合抗原受体(CAR) T细胞免疫疗法
，使用基因工程技术来修饰T细胞识别和杀死癌细胞。

该疗法已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗某些血癌
。CAR-T细胞疗法正在间皮瘤和其他实体瘤的临床试验中进行测试

。

正常的T细胞可以保护身体免受疾病侵害
，并可以识别癌细胞
。然而，在大多数情况下，癌细胞通过诱使T细胞不攻击它们来逃避免疫系统。使用CAR-T细胞疗法，医生可以设计T细胞来识别和攻击癌症
。

CAR-T细胞疗法如何工作？[1]

CAR-T细胞疗法通过向患者体内添加改变的T细胞来对抗癌症。医生使用一种被称为过继细胞疗法(ACT)的方法来收集患者的细胞并对其进行修饰。

改变的T细胞产生被称为嵌合抗原受体(CAR)的受体蛋白
。因此
，经过修饰的细胞是CAR-T细胞

。

CAR-T细胞可以识别癌症细胞特异性的蛋白质。这些蛋白质被称为肿瘤相关抗原(TAA)
。研究人员试图识别在肿瘤细胞表面非常常见但在健康细胞上不常见的TAA类型
。

为了治疗间皮瘤
，医生会靶向在间皮瘤癌细胞表面常见的TAA，当CAR-T细胞可以识别TAAs时，它们就可以靶向并攻击癌细胞
。

胸膜间皮瘤的临床疗效

研究人员一直在探索使用嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法治疗间皮瘤患者，在美国的医学研究者们发布了一项CAR-T细胞联合PD-1抑制剂的临床试验的1期结果
，阐述了治疗恶性胸膜间皮瘤(MPM)的临床疗效
。[2]

在此项临床试验中，共纳入27例患有胸腔肿瘤的患者接受治疗
，其中转移性肺腺癌1例，转移性乳腺癌1例，其余均为恶性胸膜间皮瘤患者。[2]

27例患者中
，有23例恶性胸膜间皮瘤患者在CAR-T细胞治疗前进行环磷酰胺预处理

，其中有18例患者接受CAR-T细胞联合pembrolizumab治疗，5例仅接受CAR-T细胞治疗
。值得一提的是

，所有患者均接受过一轮既往治疗，33%的患者接受过≥3轮的既往治疗
。[2]

文中指出，恶性胸膜间皮瘤是一种PD-L1表达及肿瘤突变负荷均较低的恶性肿瘤，前期的临床试验也证明患者不能受益于PD-1/PD-L1免疫抑制剂的单药治疗。

入组的患者从确诊到接受CAR-T细胞治疗平均间隔6.1个月，从CAR-T细胞治疗到开始帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗平均间隔6周。令人惊喜的是
，在3×105~6×107/kg的CAR-T细胞剂量范围内
，研究人员并没有发现剂量限制性毒性。没有患者出现二级以上细胞因子风暴
、神经系统毒性、及脱靶导致的副作用
。[2]

在确保安全性和持续性良好的细胞制品的前提下，临床效果也让人格外惊艳!

23例接受治疗的恶性胸膜间皮瘤患者中，CAR-T细胞治疗后的中位生存期为17.7个月，一年存活率为74%。而在18名接受了CAR-T细胞+帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合治疗的患者中
，中位生存期达到了23.9个月，一年存活率为83%

。[2]

更惊人的发现是
，靶向间皮素的CAR-T细胞疗法有望在恶性胸膜间皮瘤患者中实现长期的疾病缓解

。在治疗后第4~6周的影像检查中(n=16)，有12.5%的患者的疗效达到了部分缓解，56.3%的患者为疾病稳定。在疾病稳定或部分缓解的患者中
，有8名患者能够维持疾病状态超过6个月。[2]

治疗案例

患者甲：一例76岁的上皮样MPM患者单独使用CAR-T细胞后靶病变减少了28%
，随后PET 扫描显示完全代谢缓解，CT扫描显示为PR

，帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗后
，靶病变减少了78%。这种反应持续了26个月。患者的血清SMRP水平保持在基线水平
，患者的功能保持良好
。在外周血中检测到CAR-T细胞长达12周，T细胞Simpson克隆性增加，T细胞克隆扩增，并检测到新的和持续的IgG反应。[2]

患者乙
：在1例72岁双相MPM患者中，PET扫描显示相似的完全代谢缓解
，CT扫描显示相似的PR (mRECIST;靶病变减少40%)。在没有其他治疗的情况下，这一反应持续了16个月
，患者保持功能正常
，体重增加并维持，并保持基线血清SMRP水平。外周血分析表明
，CAR-T细胞和帕博利珠单抗(pembrolizumab)给药后均有新的IgG反应。32周时的肿瘤活检显示肿瘤细胞负荷降低
，并且通过PCR检测到CAR-T细胞
。[2]

CAR-T细胞疗法其他领域进展

CAR-T细胞疗法的最初发展主要集中在儿童中最常见的癌症——急性淋巴细胞白血病 (ALL)。

超过80%的被诊断患有B细胞ALL(儿童ALL的主要类型)的儿童将通过强化化疗治愈。但对于化疗或干细胞移植后癌症复发的患者，有效的治疗方法有限。[3]

然而，在2017年，一个新的选择出现了，FDA批准了tisagenlecleucel (Kymriah)
，这是该机构批准的第一个CAR-T细胞疗法，基于临床试验证明它可以根除复发性ALL儿童的癌症
。[3]

在某些情况下，CAR-T细胞疗法已经被研究了足够长的时间
，关于儿童长期结果的细节也开始出现。

例如
，一个由NCI领导的研究小组最近报告了对接受CAR -T细胞治疗的复发性ALL儿童的长期随访，作为临床试验的一部分
。他们发现，超过一半的儿童继续接受可能治愈的干细胞移植，并且大约60%的儿童在5年后仍然存活
，没有癌症复发，也没有出现任何与疾病相关的问题
。[3]

CAR-T细胞疗法在ALL儿童中取得的进展“非常棒”
，医学博士Terry Fry说
，他在NCI以及最近在科罗拉多儿童医院领导了多项CAR-T细胞疗法的临床试验。Fry博士表示，随着CAR-T细胞疗法的普及，它已迅速成为复发性ALL患儿的标准治疗。[3]

图片来源：The Lancet Haematology

CAR-T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著成功
。在过去的9年里
，CAR-T细胞疗法的应用已经扩展到整个中国。截至2021年11月15日，已有714项CAR T细胞疗法临床研究在中国注册，其中ClinicalTrials.gov上有510项试验
，中国临床试验注册中心有204 项试验。[4]

与全球应用情况一致，中国的CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤尤其是B系恶性肿瘤中的应用最为广泛。此外，中国的研究人员一直在积极扩展CAR -T细胞的适用临床环境
，342项试验中有13项(3%)注册用于非恶性疾病，119项(23%)用于实体瘤。CAR-T细胞疗法中最常测试的实体瘤包括肝癌
、胰腺癌和脑癌，而非恶性疾病涵盖范围更广，包括自身免疫性疾病、传染病和POEMS综合征
。具体来说，针对自身免疫性疾病的CAR-T细胞试验包括系统性红斑狼疮、硬皮病、肾炎
、干燥综合征、视神经脊髓炎谱系障碍，针对传染病的CAR-T细胞试验包括艾滋病
、慢性活动性Epstein-Barr病毒感染和COVID- 19。[4]

希望CAR-T细胞疗法能够在国内外医学科研工作者的努力下，能够给更多癌症患者带来福音
，让越来越多的晚期癌症患者获益，减轻患者和陪伴家属的痛苦及负担。